作为一枚小小的检验君，对于粪便潜血检测，我今天想对临床医生和患者说说心里话，请理解我们有时候的无奈，因为我们有十怕：

　　 一怕知道粪便潜血检测的人太少

　　每当临床医生开出“粪便潜血检测”，并不是“查粪便”这么简单。

　　周到一点的医院，会打印出一张单子，列出说明和注意事项，包括采样前准备（饮食禁忌）、采样方法（尽可能少沾水、不沾水）、送样方法（要及时）、结果说明（阳性不代表100%有问题）、后续处理（阳性的话还要复查及确诊）等。

　　即使如此，不管是临床医生，还是检验技师，甚至护士等，都会被问道：“这个怎么弄啊？怎么办啊？可不可以不做啊？……”大家为这个小小的（从收费来说）检测，耗费了不少精力。

　　粪便潜血也常被称为大便隐血，英文为FOB（Fecal Occult Blood），是指消化道少量出血，红细胞被消化破坏，混入粪便排出，但粪便外观无异常改变，肉眼和显微镜下均不能证实的出血。

　　粪便潜血检测在英文中常被称为FOBT（FOB Test），因2000年以来多采用免疫学方法检测血红蛋白作为隐血指标，所以英文也常称其为FIT（Fecal Immuno-Test）或iFOBT，以区别于最早发明的化学法粪便潜血检测（gFOBT，GuaiacFecal-Occult Blood Test，愈创木脂测试）。

　　粪便潜血检测最显著作用为预测并降低结直肠癌病死率，据不完全资料统计，可降低结直肠癌病死率10%~30%，所以，防治指南大力推荐其作为一线筛查项目。除此之外，其无创、易被接受、以及低成本等也是被推荐的重要原因[1-4]。

　　在我国，粪便潜血检测开展是不足的。

　　过去几十年里，由于饮食结构和生活习惯的变化，我国城乡居民的胃癌和结直肠癌发病率呈持续性升高和发病年龄提前的趋势，是我国发病率和病死率前五的恶性肿瘤。

　　2018年由国家癌症中心陈万青和赫捷院士等专家发布的《2014年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析》一文中[5]，根据339个遍布全国覆盖近3亿人口的登记数据估算，全国近14亿人口中，胃癌和结直肠癌发病数分别达到41万和37万，超过了令人色变的肝癌（图1）。

　　图1 癌症发病人数（单位：万人）

　　且不说我国的商业巨子王均瑶先生死于结直肠癌，哪怕是美国前总统，里根帅哥（演员出身），也受过结直肠癌长年的困扰（因为受到良好的医学治疗和运气等因素，老帅哥活到93岁）。痛定思痛，多国为这种“富贵病”投入了大量研究力量，并极大地缓解了结直肠癌的严重危害。

　　发达国家结直肠癌患者平均可以获得妥妥10年的生存期。考虑到结直肠癌发病年龄通常在65-85岁，意味着很多患者其实也不是死于结直肠癌，而是死于衰老或者其他疾病；比如里根帅哥就是在93岁高龄因肺炎而逝世。（图2）

　　图2 40年来肿瘤生存期改变（来源:Macmillan Cancer Support）

　　从图中我们可以看到：很荣幸，结肠癌患者平均生存期从30周暴增到520周（10年），百分比达到+1633%，在此图中属最高；目前生存期绝对值也是第1名。

　　其邻居，直肠癌的生存期，从65周暴增到459周（9年半），百分比达到+606%，在此图中属第4高；目前生存期绝对值也是第4名。

　　由此可见，结直肠癌已经跟慢性病差不多了。如果今后死于结直肠癌，是不是很冤枉、很可惜？

　　作为慢性病，那么定期监测、预防复发，就成了例行任务。

　　但也别高兴得太早！我国的筛查和教育普及处于初步阶段！（否则就不会看到发病率递增了）。还是有不少人，一旦查出结直肠癌，就是中晚期，这种情况的生存期是大打折扣的。（图3）

　　图3 结直肠癌发病进程

　　结直肠癌被发现于早期，几乎百分之百存活；若发现于晚期，生存率只有5%。就是这样泾渭分明！

　　怎么办？

　　早一点发现问题的苗头呀！

　　可是，结直肠的神经都比较钝感，在息肉和腺瘤阶段似乎是无感的。

　　又该怎么办呢？

　　那就不管有没有症状，全部参加检查呗（这就是筛查），而且每2年至少要测1次。对于家庭直系亲属有结直肠癌病史或已有肠部不适的高危人群，检查时间当然要提前！这是常识了，不表。

　　而粪便潜血检测一直以来就定位于结直肠癌风险筛查，它是我们今天的主角。

　　知道了粪便潜血检测是干什么的以后，我们来谈检验君第二怕。

　　 二怕标本量多

　　大家也许觉得奇怪，前面说粪便潜血检测不为人知，为何这里又怕标本量多呢？

　　没错！大多数医疗机构，每天做的粪便潜血检测是很有限的；但是，大医院，尤其是超级三甲医院，例如协和医院、南方医院、以及各省人民医院、省肿瘤医院，粪便潜血检测量达到每天200-300份是很正常的！

　　猜猜看，200份标本需要一人多长时间做完测试？发报告又是多少时间？

　　答：测试5～10小时！报告1～2小时！（方法学较多，互有差异。）

　　所以，这样的大医院，2位工作人员才能细细致致地完成好每天的粪便潜血检测任务！

　　肯定还有多份标本有异常结果，需要复测。焦头烂额！

　　三怕黑便，查出阴性或阳性都要好好核对

　　目前，网络上一些科普资料经常会说，胃出血会伴随柏油状黑便，好像遇到黑色标本我们就可以给他++++（强阳性）了。非也！

　　其实，分多种情况。

　　真实胃出血的情况，在粪便中的残余血液含量是可以达到较高的水平，高到了免疫法潜血检测的上限，以至于信号会失去线性，甚至变为假阴性（HOOK效应，又叫钩状效应，是指由于抗原抗体比例不合适而导致假阴性的现象，其中抗体过量叫做前带效应；抗原过量叫做后带效应）。这样的报告我们怎么能发呢？当然是不辞辛劳稀释以后再测啦！

　　化学法潜血检测不大会有这个问题，颜色达到饱和后，一般不会立刻衰减。

　　你会不会马上说：那就只用化学法潜血检测好了！？

　　还是非也。比如食用黑色食物和药物（比如补血的铁剂、用于某些胃炎的铋剂）也会让粪便呈现黑色呀！铁剂和铋剂同时有可能导致化学法潜血检测呈现假阳性结果！虚惊一场的案例时有发生。

　　四怕被要求用免疫法和化学法同时检测

　　理由很足、很科学！

　　如前所述，免疫法怕HOOK效应，化学法怕干扰。

　　此外还有原因，因上消化道少量出血时，血中的红细胞往往会被胃酸和胃液中的蛋白酶分解成亚铁血红素（Heme）和短肽段等，故单独做免疫法检测时可能产生漏检（假阴性）[6]。

　　所以，较理想情况下：免疫法可以准确地判断潜血“阳性”（假阳性少）；化学法可以半定量地给出潜血的严重程度（几个+）。两种方法互有补充。

　　而欠理想的一面，就是双重检测增加了工作量和成本！

　　对于一个标本，单个方法平均花费10分钟，免疫+化学法就要15分钟！且市面上合二为一的试剂盒还很少。

　　想想每天200个标本……请为任劳任怨的检验君鼓鼓掌~（祝大家好运）

　　 五怕临床嫌阳性率偏高

　　我是说，阳性率，不是说检出率。虽然两者是有关联的。

　　假阳性结果也算在阳性率里面，原因在前面化学法中也提及过：食物和药物干扰。

　　其次，阳性率必须指明是哪一种指标，是结直肠癌和高级别病变（高危腺瘤）？还是息肉？还是包括一切异常？

　　从我们所知的情况，临床消化科的医生和体检科医生希望粪便潜血阳性结果特异指向较严重的内脏疾病，如癌症和严重溃疡，息肉属于有风险的病变，一般也算在内。

　　回过头来，潜血测的是血液成分，不是测肿瘤；而很多情况会导致粪便中出现血液成分！这就很难尽如人意。

　　1，采样不当。如女性月经期采便。

　　2，痔疮出血。不少体检筛查潜血阳性结果的人很快被确认是痔疮原因。

　　3，口腔和鼻腔出血。

　　4，外伤。刺破、肛裂等。

　　5，炎症和溃疡。比如，老人患有缺血性肠炎的可不少！

　　6，微生物和寄生虫。如肠结核和蛔虫、血吸虫。

　　7，小息肉（凸出来的异常组织）。

　　8，憩室（凹进去的）。

　　9，血管问题。如静脉曲张、血管瘤、畸形、毛细管扩张症。

　　10，其他肿瘤。

　　11，凝血障碍。阿司匹林等若干NASID药物具有抗凝血作用，在中老年人群中挺常用的，这些胃肠部出血是暂时的，但是会造成检测阳性；通过临床医生问诊，一般无须转诊结肠镜。

　　一般来说，前面3种是不需要进行肠镜检测的。如果检验科送去的这类阳性报告太多，临床医生肯定头痛。

　　 六怕临床嫌阳性率偏低

　　阳性率偏低也不行！

　　阳性率低，那么检出率肯定低了。会有结直肠癌（胃癌也相关，虽然未纳入指南）患者被漏检，特别是早中期的。

　　还有比这更可怕的事情吗？！！

　　但现实就是，林林总总百余种粪便潜血试剂在各地各医院使用，其中有不少单位发现：检出率有限！严谨的德国人也撰文指出：定性潜血检测试剂表现不一[7]。

　　 七怕取样有问题

　　患者有时不知道如何取样，他们的不当操作会导致取样失败。关键是，目前主流的粪便潜血试剂盒，都是必须尽量减少尿液和水分掺入的！

　　 八怕送样不及时

　　血红蛋白不太稳定，假如送样晚了，那就大部分已经被降解，检测结果假阴性概率增大。

　　 九怕结果解读

　　检测完了后患者也会提很多问题的。

　　阳性就是大肠癌了吧？怎么办？

　　为什么两次测的结果不一样？

　　医生我吃了鸭血粉丝汤有影响吗？

　　为什么不查转铁蛋白？（这还算有理~）

　　医生，我KRAS基因突变了吗？

　　为什么不查XXX指标？

　　不做肠镜可以吗？

　　……

　　 十怕患者不配合

　　说到肠镜——

　　真的，第十怕，就是怕患者不愿意复查和确诊，以及随访中断。

　　一次结果阴性不等于高枕无忧，一次结果阳性则常常有必要复查，这存在诸多原因，其中之一：在消化道溃疡性出血时呈间断性阳性，而消化道癌症时呈持续性阳性，因此多次潜血的结果可作为良、恶性出血的一种鉴别。

　　然而，研究结果表明，超过一半的阳性粪便潜血患者在12个月内未能完成随访和结肠镜检查。

　　说了这么多问题，我们无非是想说：

　　粪便潜血检测仍然是不可替代的结直肠癌筛查手段，是一线检测。而我国参加结直肠及消化道健康筛查的覆盖率仍然相当不足。这里既有指南落地不易的原因，也有现有技术和资源的局限原因。所以，不少结直肠癌等恶疾被发现于中晚期，这很可惜。

　　下面，我们分享一些粪便潜血检测的新进展和新潮流！我们欣喜地看到，固有的一些问题逐渐得到解决。

　　标本量大？那就选用先进的高通量、自动化平台！

　　一般来说，自动化仪器可以达到每小时100个标本以上的检测速度。

　　这些仪器都能解放检验君的双手。

　　经我们估算，通过自动化，日均200标本的大医院可以把检测时间从5小时缩短为2小时。毫无疑问，报告记录的出错率也将大为下降。（图4）

　　图4 标本检测时间比较

　　以定量方法检测血红蛋白。即，制造商提供有绝对数值的标准品，对每一个样品的检测结果数值与标准品作对照和计算，赋予一个绝对数值，而不是简单地被区分为阴性或阳性（定性方法）。医院可以视潜血的程度对不同就患者进行分流处理，也可以根据所在地域的实际情况，设定更准确更合理的阴阳性cut-off值。

　　基于大量事实，结直肠癌指南专家组于2017年发布的、专门讨论免疫法粪便潜血检测（FIT）的一部《推荐》，应该是讲得非常清楚了[1]。

　　“美国结直肠癌多方工作组建议：应该优先选择定量FIT（粪便潜血免疫检测法），其次是定性FIT。本推荐是基于定量FIT自动读数带来的质量控制升级，以及粪便血红蛋白cut-off浓度即阴阳性的可调节性。”

　　原文如下：

　　简单来说：检测数值越偏离，问题越严重。

　　下面是代表性随机对照试验数据[8]。如图，欧洲科学家发现，粪便血红蛋白的平均浓度由高到低分别是结肠癌患者>高危腺瘤患者>其他肠道疾病患者>低危腺瘤和结肠镜检查为正常的人；且几乎都是显著性差异（顶部星号表示）。

　　CRC：结直肠癌；HRA：高危腺瘤；LRA：低危腺瘤；Other：其他非肿瘤性病变，包括炎性和增生性息肉、炎性肠病和血管发育不良；Normal：正常

　　注：这五种表现都是结肠镜（金标准）确认的。这项研究纳入的潜血阳性人数为3018人，筛查覆盖总人数达到近20万人，所以是相当精确的。

　　可能换一张图就更容易看清楚：

　　CRC：结直肠癌。HRA：高危腺瘤。PPV：阳性预测值。

　　上图说明：随着受试者粪便血红蛋白浓度增加，他们所对应的结直肠癌和高危腺瘤的阳性预测值都稳步增加（除了在2000和4000的极高范围，才有一定程度的回落。）

　　此外，在同样的粪便血红蛋白浓度，不同人患重病的概率不同，一般来说，男性、年长者，风险更大。而各国家、地区和人群，也有所差别。

　　换句话说，各人群的基线是不一样的。所以，用相同的cut-off值（或一种只区分阴阳性的定性方法），去分流不同的人，那么效果会打折扣。结论很显然：只有使用有精确刻度的尺（定量方法），才能够做到量体裁衣。

　　定量方法学也提高了医院间检测结果互认的可能性。以前，一个标本在甲医院检测是弱阳性结果，在乙医院就可能是阴性结果，因为他们用的两种检测方法，缺少统一标准和可比性。

　　无怪乎，在国内国际均享有盛誉的上海仁济医院，也发文支持粪便潜血定量方法，称：

　　粪便潜血定量……灵敏度显著高于定性实验。通过机器进行结果判读，避免了人为因素的干扰。

　　其结果判读内容如下：

　　1. 结果在100-200ng/ml左右可能患有大肠息肉，建议接受进一步检查或定期复查。

　　2. 结果在500-1000ng/ml左右患有结直肠癌风险较高，建议尽快就诊，接受肠镜或其它精密检查。

　　3. 用于预测溃疡性结肠炎复发及疗效评估的标志物： 动态监测（阳性→阴性 or 阴性→阳性）

　　定量粪便潜血检测有多种用途和优势：

　　A，客观反映出血程度，有助于良恶性病变的辅助诊断及判断恶性程度。

　　B，定量检测支持临床动态监测和流行病学大数据研究；有助于根据各地区和人群的参考值范围，调整阈值，获得更好的灵敏度、特异度。

　　C，定量检测符合检验实验室数字化管理的趋势；（方法学本身支持）较宽的线性范围，可减少稀释操作，节省时间。

　　D，定量检测灵敏度高、采样量少，对实验室环境更友好。

　　E，此外，相比普通定性检测方法，定量检测平台往往内含特别配方试剂及洗涤步骤，可有效避免HOOK效应，具有更高的准确性和可重复性。

　　免疫法粪便潜血检测虽然对下消化道出血有较好表现（较高的灵敏度和特异度、基本不受饮食及药物干扰），但其对上消化道出血的检出率不如化学法，为了弥补这个缺陷，转铁蛋白被纳入进检测指标。

　　转铁蛋白也在正常成人血液中行使功能，其稳定性好，活性持续时间长，具有很强的耐胃酸、耐蛋白酶和耐肠道细菌分解属性；适合作为上消化道出血常规指标，是胃镜检查的一个有益补充。

　　即使对于下消化道（结直肠）出血，也有不少文献指出，联合检测血红蛋白和转铁蛋白更优于单测血红蛋白，可提高结直肠癌的检出率和生存率。

　　其他的问题，也正在通过科普宣传、检测流程的优化、检测试剂的升级等方式，得到一定程度的解决或改善。

　　为了方便读者，我们把上面归纳为一个表格：

　　由上可见，采用定量方法学可以解决多个烦人的问题，而加入转铁蛋白指标又可以解决几个。

　　总结

　　粪便潜血筛查对我国的公共卫生事业意义巨大，但我们对其认识还有很大的欠缺。未来其测试量会大大增多，这就需要加紧实施自动化，并采用定量的方法去检测。指标方面，血红蛋白是业已证明的主流指标，转铁蛋白也呼声很高，特别是对于上消化道出血。还有一些指标也在讨论范围，如钙卫蛋白、基因甲基化水平。我们任重道远！

　　参考文献

　　[1] Douglas J. Robertson and et al.Recommendations on Fecal Immunochemical Testing to Screen forColorectal Neoplasia: A Consensus Statement by the US Multi-SocietyTask Force on Colorectal Cancer.Gastroenterology. 2017Apr;152(5):1217-1237

　　[2] 郑树,张苏展,黄彦钦.结直肠癌研究30年回顾和现状[J].实用肿瘤杂志,2016,31(01):2-5.

　　[3] 柏愚,杨帆,马丹,邹文斌.中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南(2014年,北京)[J].胃肠病学,2015,20(06):345-365.

　　[4] 李鹏,王拥军,陈光勇,许昌芹.中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识[J].中国医刊,2015,50(02):14-30.

　　[5] 陈万青,孙可欣, 郑荣寿,et al. 2014年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2018, 27(1):1-14.

　　[6] Andrew M.D. Wolf and et al. Colorectal Cancer Screening forAverage-Risk Adults:2018 Guideline Update From the American CancerSociety. CA Cancer J Clin. 2018 May 30

　　[7] Hunt, Sabrina; Haug, Ulrike;Brenner, Hermann. Comparative evaluation of immunochemical fecaloccult blood tests for colorectal adenoma detection. Annals ofinternal medicine, 2009, 150.3: 162-169.