让凯特王妃上热搜的“绿色癌症”，你了解它的新治疗目标吗？

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转自：医学界

撰文 | 球菊

今年年初，消化领域的一种疾病随着英国凯特王妃的新闻被冲上热搜。它就是有着“不死癌症”之称的克罗恩病（CD）。

CD是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，可累及食管到肛门的全消化道，为非连续性全层炎症[1]。临床中，CD呈复发与缓解交替，病情往往反复迁延不愈。随着学界对CD发病机制的了解逐渐深入、疾病评估手段的不断发展以及生物制剂和小分子药物的竞相问世，CD的治疗目标从改善症状和临床缓解，逐渐演变为内镜缓解、黏膜愈合等，更有学者提出了透壁愈合这一更高的治疗目标，以代表更深层次的疾病愈合，部分Ⅲ期临床试验更是将透壁愈合作为终点[2-3]。透壁愈合为何受到学界的广泛关注？其对CD的临床治疗究竟有何价值？

什么是透壁愈合？

近年来，CD达标治疗的策略已形成共识（图1），达标治疗提出了深度愈合的治疗目标，包括临床缓解及内镜缓解（当内镜无法评估病变时，则要求断层影像学检查没有炎症表现）[4]。

2021年国际炎症性肠病组织（IOIBD）发布的STRIDE-Ⅱ共识表示，断层影像学检查所体现的透壁愈合可作为黏膜愈合的补充，该共识还建议临床将透壁愈合作为CD内镜缓解的辅助手段，代表更深层次的疾病愈合，是CD潜在的治疗目标[5]；《中国克罗恩病诊治指南（2023年·广州）》也明确提出，透壁愈合可作为深度缓解的衡量标准[3]。

透壁愈合是通过横断面成像技术[包括肠道超声检查（IUS）、小肠CT成像（CTE）和磁共振小肠成像（MRE）]评估的，因此其评估标准根据所选择的影像学检查技术不同而有所差异，尚无公认的标准[1,4]。

对于MRE或CTE评估，有学者将正常的肠壁厚度和强化程度以及无并发症作为标准[4]；IUS具备操作简便、经济、无辐射、实时动态观察等优点，可用于CD等炎症性肠病（IBD）的全程管理，包括评估病变部位和累及范围、疾病活动度、并发症、预测及评估药物疗效、术后随访、治疗，是患者长期随访的理想检查手段[6]。根据近期发布的《中国炎症性肠病肠道超声检查及报告规范专家指导意见》，IUS诊断的透壁愈合标准为肠壁厚度≤3mm、血流信号恢复正常、层次正常、肠系膜脂肪无增生表现[6]。

CD为什么要实现透壁愈合？

诚然，黏膜愈合是目前CD的主要治疗目标[3]。但是，CD是一种以透壁损伤为标志的慢性进展性疾病，单纯的黏膜愈合可能并不意味着全层肠壁炎症消失[1]。有证据表明，相较于黏膜愈合，透壁愈合能够更好地预测CD患者的长期结局[1]。

1

更长的临床缓解期

有学者回顾性研究了3个月内接受磁共振成像和结肠镜检查的CD患者，发现与内镜下黏膜愈合的患者相比，透壁愈合和磁共振成像愈合与较低的肠道损伤进展风险相关，且实现透壁愈合的患者停药相关的复发风险降低[7]；另有研究表明，透壁愈合组的CD患者第1年的无激素临床缓解率为95.6%，临床复发率为4.4%，均优于黏膜愈合组[8]。

2

更低的住院率与手术率

一项纳入了214例在6个月内接受MRE和结肠镜检查的CD患者的研究，将患者分为透壁愈合、黏膜愈合和未愈合3个组，观察1年时的临床结局[9]。结果表明，透壁愈合组患者的住院率低于黏膜愈合组患者（3.0% vs. 17.3%，P=0.044），手术率低于黏膜愈合组患者（0% vs. 11.5%，P=0.047）和未愈合组患者（0% vs. 11.6%，P=0.027）[9]。还有学者在5年的随访研究中观察到了类似结果，即透壁愈合组患者的住院率（10.7% vs. 27.7%，P=0.005）、手术率（2.4% vs. 14.9%，P=0.003）低于黏膜愈合组，表明实现透壁愈合可以改善CD患者5年的临床结局[10]。

3

更低的药物剂量增加概率

有研究发现，实现透壁愈合的CD患者需要增加药物剂量的比例仅为11.7%，而实现黏膜愈合的患者增加药物剂量的比例为33.3%[8]。另有一项多中心研究表明，实现透壁愈合的CD患者需要药物升级治疗的比例显著低于仅实现黏膜愈合的患者（P<0.001）[10]。

由此可见，相较于黏膜愈合，实现透壁愈合的CD患者临床获益更多[4]。

如何实现透壁愈合？

长期以来，硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂是CD的主要治疗药物之一，但其帮助患者实现透壁愈合的疗效极为有限[1]。随着治疗技术的进步，抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）单抗、抗整合素单抗、抗白介素（IL）-12/13单抗、抗IL-23单抗等生物制剂以及Janus激酶（JAK）抑制剂等小分子药物被发现对CD有更好的疗效[1]。其中，抗TNF-α单抗、抗α4β7整合素单抗（如维得利珠单抗）、抗IL-12/23单抗（如乌司奴单抗）已在研究中展示出对CD患者透壁愈合的获益[11-14]。

除了药物治疗，全肠内营养治疗在CD患者的透壁愈合中也可发挥一定的作用[1]。一项前瞻性、观察性研究中，29例CD患者接受了口服全肠内营养治疗，其中17%的患者IUS检查显示肠壁厚度≤3mm，实现透壁愈合[1,15]。

结语

CD作为一种累及肠壁全层的疾病，相较于黏膜愈合，透壁愈合可以更好地降低患者再住院、手术、复发的风险，以及远期恶性转化事件发生率，使患者获益更多[1]。虽然目前临床中实现透壁愈合仍存在挑战，但这一概念的提出为CD患者的临床治疗树立了更高的目标[1,16]。相信随着研究的深入与新药的研发，在未来，CD的诊疗终将步入透壁愈合时代。

参考文献：

[1]时婧,冉志华.克罗恩病治疗新目标：透壁愈合[J].中华消化杂志,2024,44(02):140-142.

[2]曹倩.炎症性肠病的治疗目标[J].中华炎性肠病杂志,2022,06(03):196-201.

[3]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组,中国炎症性肠病诊疗质量控制评估中心.中国克罗恩病诊治指南(2023年·广州)[J].中华消化杂志,2024,44(02):100-132.

[4]程文捷,覃斯,梁焯华,等.克罗恩病透壁愈合的超声评估方法和价值[J].中华炎性肠病杂志,2023,07(01):27-31.

[5]Turner D, Ricciuto A, Lewis A, et al. STRIDE-II: An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target strategies in IBD. Gastroenterology. 2021 Apr;160(5):1570-1583.

[6]中国炎症性肠病诊疗质控评估中心,中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组,中华医学会超声医学分会腹部超声学组.中国炎症性肠病肠道超声检查及报告规范专家指导意见[J].中华消化杂志,2024,44(03):145-152.

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[9]Fernandes SR, Rodrigues RV, Bernardo S, et al. Transmural Healing Is Associated with Improved Long-term Outcomes of Patients with Crohn's Disease. Inflamm Bowel Dis. 2017 Aug;23(8):1403-1409.

[10]Fernandes SR, Serrazina J, Botto IA, et al. Transmural remission improves clinical outcomes up to 5 years in Crohn's disease. United European Gastroenterol J. 2023 Feb;11(1):51-59.

[11]Castiglione F, Mainenti P, Testa A, et al. Cross-sectional evaluation of transmural healing in patients with Crohn's disease on maintenance treatment with anti-TNF alpha agents. Dig Liver Dis. 2017 May;49(5):484-489.

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责任编辑：林零