2022年4月2-4日，美国心脏病学会年会（ACC2022）在美国华盛顿圆满召开。ACC年会是全球一流的心血管专家共同参与的互动式辩论与讨论的教育科学会，本次汇集了来自全球近20000名专家学者，为我们带来了学术的饕鬄盛宴。
非奈利酮是结构创新的新型非甾体类MRA，作为新近在全球多地区上市的心肾慢病管理治疗药物，非奈利酮以其优越的药理学特性和心肾获益结果持续引发热度，得到了全球心血管专家的高度关注。无论是2022美国心脏协会（AHA）2型糖尿病（T2D）患者心血管风险因素综合管理科学声明[1]，还是2022版美国糖尿病协会（ADA）指南[2]，均首次纳入并高度肯定其可降低T2D合并慢性肾脏病（CKD）患者心血管事件风险并延缓肾病进展。
一、非奈利酮大型FIDELITY研究的动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）亚组分析
ACC 2022以“特色临床研究（FCR）”专场倍受瞩目。FCR上，欧洲心力衰竭协会前主席、希腊Attikon大学医院心力衰竭中心主任Gerasimos Filippatos教授报告了非奈利酮大型FIDELITY研究的动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）亚组分析结果。
FIDELITY研究是一项基于FIDELIO研究和FIGARO研究的预先设定的荟萃分析研究，其研究结果已于2021年发表于Eur Heart J杂志上。FIDELITY研究结果显示，非奈利酮较安慰剂可显著降低T2D合并CKD患者心血管复合终点事件发生风险达14%（HR-0.86; 95%CI: 0.78-0.95; P=0.0018），显著降低肾脏复合终点事件发生风险达23%（HR=0.77; 95%CI: 0.67-0.88; P=0.0002）。本次2022ACC 上公布的FIDELITY研究ASCVD亚组分析旨在评估ASCVD史对非奈利酮疗效及安全性的影响，共纳入13026例T2D合并CKD患者（UACR≥30-<300mg/g，且eGFR≥25-≤90 mL/min/1.73 m²或UACR≥300-≤5000mg/g，且 eGFR≥25 mL/min/1.73 m²），其中5935例（45.6%）基线时合并ASCVD史。
ASCVD亚组分析结果显示：
1.基线有ASCVD病史的患者，其心血管事件风险较无病史者更高
研究分析发现，基线存在ASCVD病史患者的心血管复合事件（CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院事件）发生风险是无病史者的2倍（HR=2.09；95%CI:1.89-2.30）。
在存在ASCVD病史患者的心血管死亡或心衰住院复合事件（HR=2.12; 95%CI: 1.88-2.40）及全因死亡（HR=1.72; 95%CI: 1.52-1.94）发生率也显著高于无病史者。两者肾脏复合终点事件发生率无显著差异（HR=0.96; 95%CI: 0.83-1.10）。
图1. 有无ASCVD病史患者心血管复合事件累积发生率
2. 非奈利酮心血管获益不受基线是否合并ASCVD史影响，但合并ASCVD史患者获益可能更佳
结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低T2D合并CKD患者的心血管复合终点事件风险，且不受既往ASCVD史影响，但合并ASCVD史者获益尤其显著。与安慰剂相比，非奈利酮可使合并ASCVD史患者的心血管复合事件风险显著降低17%（RR=0.83; 95%CI: 0.74-0.94），详见图2。
与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低合并ASCVD史患者的心血管死亡或心衰住院复合事件风险达18%（RR=0.82; 95%CI: 0.71-0.94），显著降低全因死亡风险达15%（RR=0.85; 95%CI: 0.74-0.99），详见图3。
非奈利酮肾脏获益也不受基线是否合并ASCVD史影响。非奈利酮较安慰剂可显著降低合并ASCVD史患者的肾脏复合事件风险达29%（RR=071; 95%CI: 0.57-0.88），可显著降低无ASCVD史患者肾脏复合事件风险达19%（RR=081; 95%CI: 0.68-0.97）。
非奈利酮在改善其他心血管结局方面也得出了相似的结果。无论患者有无ASCVD病史，非奈利酮均可降低 心血管死亡或心衰住院风险（交互 P =0.68，表1）。而且，有ASCVD病史组患者也表现出可能获益更佳的趋势，其风险显著降低达18%（HR=0.82，95%CI：0.71~0.94）
图2. 非奈利酮心血管获益不受ASCVD史影响
在降低 肾脏复合终点（肾衰竭、eGFR较基线降低57%或以上且持续至少4周，或因肾病死亡）风险方面，无论患者有无ASCVD病史，非奈利酮均表现出一致的肾脏获益（交互 P =0.33，表1）。此外，非奈利酮降低 全因死亡的获益也不受有无ASCVD病史影响（交互 P =0.38）。
在安全性方面，在合并和未合并ASCVD史患者中，非奈利酮高钾血症相关停药发生率均较低（0.2%和0.1%），与安慰剂无显著差异。
总之，FIDELITY研究亚组分析显示，无论患者是否合并ASCVD史，与安慰剂相比，非奈利酮均可显著降低2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者的心血管和肾脏不良事件发生风险，延缓疾病进展，改善患者心肾结局。对于心血管医师来说，临床最常面对的是ASCVD患者，从研究结果来看，这类人群发生不良心血管预后风险更高，从非奈利酮治疗中获益也更大。
二、美国NHANES人群分析预估美国临床将有数百万人群从非奈利酮治疗中获益
研究者将FIDELIO/FIGARO研究入组标准与美国健康与营养调查数据库（NHANES，2009~2018）一一进行比对，后者被公认为具有美国全国人口代表性。结果显示，FIDELIO研究入组标准适用于美国1,022,705人（95%CI：830,876~1,214,533），FIGARO研究入组标准适用于美国1,980,176人（95%CI：1,706,544~2,253,807）。美国共有2,232,031人（95%CI：1,947,816~2,516,246）符合非奈利酮起始治疗标准。该结果提示，FIDELIO/FIGARO研究人群具有广泛普遍性，非奈利酮治疗适用于美国超200万例T2D合并CKD患者。
三、meta分析显示非奈利酮对T2D患者MACE影响，获益显著
前期多项大型临床试验，包括FIDELIO-DKD研究、FIGARO-DKD研究和FIDELITY研究等多项研究一致证实非奈利酮可显著改善T2D合并CKD患者的肾脏和心血管结局，为非奈利酮在该类患者中的临床应用奠定了坚实的循证基础。
FIDELIO-DKD研究是非奈利酮一项以肾脏结局为主要终点的III期临床研究，研究结果表明，在标准治疗基础上，非奈利酮较安慰剂显著降低肾脏复合终点事件（肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或因肾病死亡）风险达18%（HR=0.82; 95%CI: 0.73-0.93; P=0.001）。
FIGARO-DKD研究是非奈利酮在T2D合并CKD中开展的以心血管结局为主要终点的III期临床研究。该研究结果显示，在标准治疗基础上，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低T2D合并CKD患者的心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院复合终点）发生风险达13%（HR=0.87; 95%CI: 0.76-0.98; P=0.03）；显著降低患者新发心衰发生风险达32%（HR: 0.68; 95%CI: 0.50-0.93; P=0.0162）。
FIDELITY研究是FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究的汇总分析，研究结果显示，非奈利酮较安慰剂可显著降低心血管复合终点事件风险达14%（HR=0.86; 95%CI: 0.78-0.95; P=0.0018），显著降低肾脏复合终点事件风险达23%（HR=0.77; 95%CI: 0.67-0.88; P=0.0002）。
ACC2022会议上Dimitrios Patoulias等报道了一项全新meta分析结果。此项meta分析通过搜索PubMed和Cochrane Library截至2021年10月1日前评估非奈利酮对T2D患者MACE影响的RCT研究，最终纳入FIDELIO、FIGARO两项研究，并根据基线血糖水平（HbA1c>7.5%或HbA1c<7.5%）、之前使用新型降糖药的类别（SGLT2i或GLP-1RA）以及基线时体重状态（是否肥胖）分为不同的亚组。该meta分析旨在评估在不同血糖状态和新型降糖药使用状况下的非奈利酮心血管获益，主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院的复合终点（MACE）。
该meta分析结果显示，非奈利酮可以降低T2D合并CKD患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院的复合终点风险（RR 0.87，95%CI：0.80~0.95，图1）[7]。
图1. 非奈利酮显著降低MACE风险且不受基线血糖状态影响
血糖亚组分析结果显示，无论基线血糖状态如何（HbA1c>7.5%或HbA1c<7.5%），非奈利酮均可降低MACE风险（均P<0.05），亚组之间无显著差异（P=0.99，图1），证实该药心血管获益不受基线血糖水平影响[7]。降糖药亚组分析结果显示，非奈利酮降低MACE风险不受之前是否应用SGLT2i或GLP-1RA的影响。但由于FIDELIO、FIGARO研究中这两类新型降糖药的使用率均较低，该meta分析可能没有足够的效能来验证非奈利酮与SGLT2i/GLP-1RA联合的心血管获益。但无论如何，亚组分析结果证实了非奈利酮的心血管获益不受之前是否应用新型降糖药的影响。
体重亚组分析结果显示，非奈利酮降低MACE风险不受基线肥胖状态的影响（P=0.51）。同时该分析发现，对于BMI>30 kg/m2的患者，非奈利酮可能带来更佳心血管获益（图2）。
图2. 非奈利酮显著降低MACE风险且不受基线BMI影响
总之，该meta分析进一步证实了非奈利酮可为T2D合并CKD患者带来心血管获益，且该获益不受基线血糖状态、之前是否应用SGLT2i/GLP-1RA以及肥胖状态的影响，为临床特征各不相同的广泛患者从中受益提供了新的有力证据。
非奈利酮为何能够为T2D合并CKD的心血管高危患者带来显著的心血管获益？
T2D和CKD均是心血管事件的独立危险因素，T2D会使得心血管事件风险增加2-4倍，若同时合并CKD，心血管事件风险将再增加1-2倍。研究显示，T2D合并CKD患者中存在盐皮质激素受体（MR）的过度活化。MR过度激活可增加NADPH氧化酶活性以诱发系列氧化应激反应，介导炎症和纤维化过程，导致心肌肥厚、心室重构、心肌缺血/梗死等心脏病变，导致肾小球肥大和肾血流量减少等肾脏病变，最终导致心血管疾病和肾脏病的发生和发展。另外，MR过度激活还可通过VEGFR1导致血管平滑肌细胞增殖、血管僵硬度增加，并且可通过降低NO，导致血管内皮功能障碍和血管收缩发生，带来血管损伤。因此，阻断MR过度激活，可阻断由此途径介导的炎症、纤维化、不良心血管事件及肾脏损伤。
非奈利酮作用机制
非奈利酮是基于二氢吡啶结构研发的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），能够强效精准抑制MR过度活化⁷。基础研究结果表明，非奈利酮可通过抑制MR辅助因子介导的促纤维化TNX基因表达减少模型小鼠心肌纤维化和巨噬细胞浸润，改善心肌纤维化小鼠左心室重量增加。在血管，非奈利酮可通过减少内皮细胞凋亡，同时抑制平滑肌细胞增殖，从而加速内皮细胞愈合，减少受损血管新生内膜的形成，非奈利酮在恢复血管完整性同时，可防止不良血管重塑¹⁰。同时还能阻断MR过度活化对肾脏的损伤，延缓肾病进展，带来肾脏获益。
小结
非奈利酮拥有FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及FIDELITY研究的丰富临床研究证据支持，这些研究均一致证实了非奈利酮可有效改善T2D合并CKD患者心肾结局。
本次ACC年会上发布的多项研究进一步验证了非奈利酮的心血管获益，丰富了非奈利酮的循证医学证据，开启了T2D合并CKD患者心血管风险管理与防治的新格局。