出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 王一鹏
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细胞疗法终于踢开了实体瘤治疗的大门，又一次冲破低谷实现了绝地反杀。
中国的春节刚过，美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics就宣布，FDA已经批准该公司的Amtagvi（lifileucel）用于晚期黑色素瘤治疗，成为全球首个用于实体瘤的细胞疗法。这一消息也一举将人们对此类疗法及相关研发企业的信心重新推向了巅峰。
事实上，因为癌症越来越高发的趋势，龙年春节还没过完，关于肿瘤治疗的新消息就开始蠢蠢欲动了，肿瘤疫苗、ADC等都是颇受关注的领域。只是，没想到是细胞疗法意外出线了——就在此前，这种疗法还因为出现不良反应而备受打击。
某种程度上，细胞疗法是可以“治愈”癌症的。在已获批或仍在研的产品应用、试验中，不乏肿瘤彻底消失、病程已到晚期却又重获新生的个案。在这些案例加持下，价格高达40多万美元（折合人民币300万元左右）的药品，也能在全球范围内卖出数十亿美元的总营收。
然而，这类药在2023年底受到了重挫。FDA终于公布了对细胞疗法不良反应问题的调查报告，证实其在“治癌”的同时也可能“致癌”。
调查发现，有多名患者用药后患上了新的血液肿瘤，尽管用药和患癌之间的相关性还在研究中，监管部门还是给所有6款已在美国上市的产品集体加上了“黑框”警告。
美国本来就是细胞疗法最大的市场，作为最高级别的警告，“黑框”警告不仅令相关产品商业化前景增加了不确定性，也给整个赛道发展都蒙上阴影。一时间，上市公司股价大跌、没上市企业IPO受阻。这个热热闹闹的新药研发赛道一夜入冬。有行业人士直言，这是细胞疗法的至暗时刻。
从这个角度看，Amtagvi的获批对整个细胞疗法都是一大利好。2月20日以来，Iovance公司在美股的股价累计涨幅超过了70%，相关企业的股价也在快速反弹。这是投资界对细胞疗法信心重振的表现。
“Amtagvi获批对细胞疗法是重要的里程碑进展，至少证明了细胞疗法对实体瘤有成药性。”一位长期从事肿瘤药研发的医药行业资深人士向虎嗅表示。
在提振信心之外，更重要的是，这一疗法也揭开了人类肿瘤治疗的新可能。
晚期恶性肿瘤也可治愈
细胞疗法终于在实体瘤这块硬骨头上狠狠啃下了一口。
评估Amtagvi的是一项安全性、有效性的全球多中心多队列临床试验，根据FDA公布的信息，在符合条件的73例患者中有31.5%病情缓解，其中3例肿瘤消失，20例肿瘤减小。对治疗有反应的患者中，有43.5%的患者至少在12个月内保持住了治疗的成果，肿瘤没有进展，也没有死亡。
仅从数字看，30%多的有效率似乎并不高，但是在没有太多好的治疗方法的黑色素瘤领域就不同了，在此之前，一线主流单药治疗的总体缓解率只有20%左右。
更何况，很多受试者是经过三线以上治疗的晚期患者，肿瘤已多处转移，根本没有有效疗法了，一般来说只剩下七八个月的生存期。这样的治疗效果，算得上是绝处逢生了。
lovance去年公布的研究结果中，有患者的治疗效果已经保持了4年多（59.9个月）。业界认为，这说明Amtagvi的作用效果持续时间较长，也是该药的优势之一。
而这些结果也在指向一个事实，就是使用这类药品有可能在实体瘤（目前是黑色素瘤）领域续写“艾米莉式”的奇迹。
艾米莉是在讲到细胞疗法时无法绕过的人物。2010年5岁的艾米莉患白血病晚期，已经到了只能接受临终关怀的阶段，这个时候她接受CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法，细胞疗法的“前锋”），新疗法彻底杀光了肿瘤细胞，治愈了她，也成了激励细胞疗法研发的动力之一。
不过，CAR-T对于实体瘤还没有实现突破。
这也压抑了细胞疗法的临床使用空间和市场的扩张。可以看到，截至2023年在售的10款CAR-T疗法，总销售额不到40亿美元。其中销售额最高的吉利德/Kite的Kymriah上市7年，年销售才达到15亿美元。
这样的成绩远不如近年来的热门产品“免疫基石”（PD-1/PD-L1）和减肥神药（GLP-1）。前者上市中的佼佼者“K药”获批第五年已经年销超百亿美元；后者中的“前锋”司美格鲁肽更是短短几年就年销200亿美元了。
造成细胞疗法市场难以打开的原因，除了价格太高、产品产能供应不上（CAR-T为私人订制药品，一人一药，制备时间可达34天左右），患者人群较少也是重要原因。
从全球肿瘤发病情况看，血液瘤相对较少。发病率最高的十大实体瘤，就占到年新发癌症患者的78%。从这个意义上讲，细胞疗法杀入实体瘤领域，才意味着真正踢开了千亿美元肿瘤治疗的大门。
可以看到，Amtagvi还在开拓更多适应症。非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌、宫颈癌等恶性实体瘤，都是与Amtagvi类似的细胞疗法攻克的重点。未来，细胞疗法消灭肿瘤的可能性会更高，其市场空间也会成倍放大。
更重要的是改变观念
Amtagvi对黑色素瘤的效果令人振奋，前景也很被看好，更重要的是为后来者铺平了道路。
这一次，细胞疗法挑战实体瘤成功，不过，不是CAR-T挑战实体瘤成功。lovance研发的是另一种细胞疗法——肿瘤浸润淋巴细胞疗法（简称：TIL疗法）。
“细胞疗法开发实体瘤适应症，最大的难点是缺乏有安全性、特异性的靶点，TIL疗法相当于绕过了这个问题，利用肿瘤战场的T细胞，体外扩增肿瘤特异性TIL，回输体内对抗肿瘤。同类型产品有不少，以后肯定有其他产品获批。”前述医药行业资深人士告诉虎嗅。
从历史上看，TIL疗法比CAR-T萌芽得更早。1988年，美国免疫治疗“之父”、美国国家癌症研究所的史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）就与同事首次展示了这一疗法对实体癌症的治疗潜力。
但是直到多年后，才有罗森伯格的学生创办了Kite公司开发CAR-T，将细胞疗法变成了商品，TIL疗法推进反而先发后致了。
在其背后，TIL疗法自身的复杂性，决定了其更难获得现代药品监管体系的认可。
免疫系统是人体健康的卫士，时刻会抵御病毒、细菌等外敌入侵，对体内的突变细胞，如肿瘤细胞也绝不手软。在人患癌后，免疫系统也会监测到这些肿瘤细胞，并攻击肿瘤。
在血液瘤中，血液中的T细胞是主力，CAR-T疗法就是从人体中取出T细胞，按上“定位弹头”（CAR），扩增后再回输体内。这样制成的CAR-T细胞具有靶向性，类似靶向药。
相比血液瘤，实体瘤的情况太复杂了。不仅突变量大，还有缺少相应免疫蛋白、免疫细胞被“收买”无法发挥作用等问题。这些都导致CAR-T、靶向药等单靶点“导弹”难以发挥作用。
所幸，研究者发现，在面对实体瘤时，免疫系统会派出一种特殊的T细胞——TIL细胞去定位、攻击和摧毁肿瘤。因为本来就是跟肿瘤细胞缠斗在一起的“敢死队”，TIL细胞不仅老马识途可以找到肿瘤细胞，还可以针对多靶点起效，不容易被“收买”。
Amtagvi等TIL疗法，就是要人为将这些“敢死队”成员从肿瘤中分离出来，扩增、激活，形成数量庞大且更有实力的“T细胞”军团（Amtagvi包含的活细胞数可达72亿个，CAR-T细胞中位值是1.5亿个，最低只是千万级），来杀伤肿瘤的。
TIL疗法有很多优势，但是，与CAR-T疗法、靶向药不同，TIL细胞军团并不是针对某个固定靶点进攻，它机理更加复杂，对监管体系是一个重大的挑战。
正因为此，Amtagvi的获批也经历了很多波折。从公开信息看，2016年该产品的临床试验已经启动，在2018年以后就陆续有研究数据公布了，在业内也引起了不小的轰动，但是到了审批环节，先是临床试验设计中企业与FDA难以达成一致，此后批准时间也是一再推迟。其间企业与FDA也是多轮拉锯、沟通。这一度让行业人士都捏了一把汗，担心TIL疗法批不了。
还只是开始
不过，对于Amtagvi来说，为实现商业化的成功，为推进细胞疗法继续前行，它需要踩的坑、需要趟的雷还有很多。
“TIL疗法是一种新疗法、一种，但是生产工艺复杂，价格太高了，可及性低。”前述医药行业资深人士说。
类似CAR-T疗法，TIL细胞疗法一样面临生产工艺复杂、昂贵、产能受限等问题。目前Iovance已经将TIL的生产时间缩短到22天，但是对于进入晚期的实体瘤患者仍然可能是生与死的距离。
从价格上看，Amtagvi又创下了新高，其在美国的定价达到51.5万美元一针，业界人士认为加上治疗中必须用到的其他治疗药物和服务，实际总费用可能会达到60万美元（折合人民币约432万美元），是目前最贵的细胞疗法。
TIL还有一些独特的问题。“例如它只能适用于热肿瘤，肿瘤内部必须有T细胞，还涉及临床手术等问题。”上述医药行业资深人士说。
所谓热肿瘤就是免疫系统没有受到抑制的肿瘤，这样才能提取出TIL细胞，在此后的治疗中也能更好发挥作用。因此，治疗过程中需要使用超剂量的白介素2（IL2）来促进TIL受体（可以理解为TIL细胞在肿瘤上的“内应”）生长，而过量IL2又很可能带来细胞毒性，影响治疗。
在提取TIL细胞的问题上，黑色素瘤作为皮肤癌，也有其特殊性，取样相对容易，但是大多数实体瘤发病在人体深处，复发时瘤体较小，位置更隐蔽，患者身体条件也更差了，很难经受得住手术带来的伤害。“有的晚期患者，手术伤口都很难愈合了。”有临床专家公开表示。
患者要接受细胞疗法治疗还需要接受清除淋巴细胞的治疗，用大剂量化疗药（环磷酰胺/氟达拉滨）暂时抑制人体免疫系统。这样做是为了避免回输的TIL细胞直接被免疫系统杀死，但是过程中的痛苦，以及治疗中可能出现的严重感染等风险，也是很难承受的。
不过，此次TIL疗法的成功又一次激起了投资界、产业界对这一领域的信心，也有望更快解决上述问题。
从CAR-T在血液瘤领域的表现看，从2017年首款产品获批以来，疗效有逐渐提高的趋势。
在价格方面，尽管在美国上市药品定价越来越高，在中国却是一路走低的。
可以看到，第四款CAR-T的定价已经降到了百万元以下，此前上市的药品也在引入多种支付方式来减轻患者负担——按照新的付费模式，患者使用复星凯特的CAR-T产品，如果3个月后评估未达标准，还可以获得最高60万元的退款。以其原价120元/针计算，相当于变相打了五折。
业内人士指出，细胞疗法的定价中，生产成本只是一小部分，研发成本、临床试验成本，以及上市后的销量等，都决定了这类产品的价格。随着技术越来越成熟，细胞疗法的价格或许也会降到更亲民的水平。
从研发的角度来说，仍然没有解决的难点，也是开发新技术路线的机遇。
在中国，至少14家药企在开发实体瘤的TIL疗法，目前进度领先的砂砾生物已经进入了二期临床，预计到2025年底可以申报上市。在全球范围内推进较快的中国企业百吉生物，还在研发全球首创的肝癌TIL疗法，且不必再使用高剂量的IL-2；卡替生物无需手术、制备时间可以压缩到2天的类TIL细胞疗法也在推进中。
同时，至少20个CAR-T实体瘤管线也在推进中。业界认为，CAR-T在实体瘤领域也并非完全没有希望，只是需要找到好的靶点，Claudin18.2等都是被看好的靶点。“CAR-T细胞疗法在胃癌应该会有突破。”医药行业资深人士表示。
此外，还有TCR-T、CAR-NK等疗法也都不断有新进展公布。
对于目前很多新型疗法还只有晚期适应症的现状，临床专家也在考虑早做准备的可能性。有临床专家建议在早期手术时就提取并保留TIL细胞，以备晚期使用。
南方科技大学细胞基因治疗研究中心首席临床医学专家李定纲也认为，在肿瘤治疗中应该做好多手准备。他指出，复杂化的、中晚期的疾病，尤其是癌症的诊疗中，第二诊疗意见更为关键，“切不可在走投无路时再去四处寻找’救命稻草’！”
而相比治疗更重要的是预防，“防癌事半功倍，治癌事倍功半，乃至于事无补。”李定纲说。
在不久的将来，全球年新发肿瘤患者总数将突破3500万人，背后是沉重的社会经济负担。不得不面对的现实是，无论是细胞疗法、ADC、基因疗法还是肿瘤疫苗，虽然在不断突破，也承载了人类战胜肿瘤的希望，但是幸运儿仍然非常有限。