转自：药渡
EGFR是一个经典的肿瘤靶点，已经有多种靶向EGFR治疗药物获批上市，包括小分子药物、单抗、ADC和双抗。
靶向EGFR激酶小分子药物已经发展了4代，1-3代靶向药已经在临床广泛应用，奥希替尼是由阿斯利康研发的首个成功上市的第三代 EGFR-TKI。
研究显示奥希替尼给患者的带来的中位无进展生存期高达18.9个月，相对于第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼的中位无进展生存期（只有10.2个月）大大改善。
奥希替尼是目前一到三代中销售量最高的药物，2022年全球销售额达到54.44亿美元，增幅15%。
今年ASCO会议上也带来了奥希替尼新进展：奥希替尼作为辅助疗法显著改善早期（IB，II和IIIA期）携带EGFR突变的NSCLC患者的生存期，5年生存率达88%；2. 奥希替尼新辅助治疗可手术切除的EGFR突变NSCLC的mPR为15%，未达到mPR为50%的主要终点。
吴一龙教授等公布了专门针对EGFR敏感突变NSCLC患者中枢神经系统转移而设计的佐利替尼的一项随机3期研究（EVEREST）成果：与第一代EGFR TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）相比，在中枢神经系统转移、EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中，佐利替尼一线治疗表现出更好的颅内和全身抗肿瘤活性。
除此之外，ASCO会议上还报道了EGFR/MET双抗埃万妥单抗、靶向EGFR 20 号外显子插入突变药物舒沃替尼和YK-029A等药物新进展。
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EGFR突变类型
EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，是一种受体酪氨酸激酶（RTK）。EGFR在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，并参与细胞增殖、侵袭、凋亡和血管生成。然而当EGFR发生突变时，导致EGFR信号通路的持续激活，从而导致细胞异常增殖。
EGFR突变，包括外显子18-25中的点突变、缺失和插入，可将蛋白质结构的平衡从非活性状态转变为活性状态，导致EGFR和其他HER家族蛋白在没有配体刺激的情况下过度磷酸化。特别是外显子19和L858R点突变的缺失突变分别位于激酶活性位点裂和激酶活化环附近，占所有EGFR突变的~85%。EGFR 20号外显子突变是EGFR的第三大突变基因，属于比较罕见的突变，在非小细胞肺癌（NSCLC）中占比2%-3%（图1）。
根据国家癌症中心统计，肺癌位居中国恶性肿瘤发病率及死亡率首位，2015年中国新发肺癌患者78万，且以2%-3%的年增长率增加，其中85%是非小细胞肺癌（包括肺腺癌、鳞癌和大细胞未分化癌等），其中EGFR基因突变比例为28.20%，KRAS为6.00%，ALK为5.60%以及ROS1为1.90%，所以EGFR一直是一个热门的肿瘤靶点。
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获批的靶向EGFR药物
目前，已有多种靶向EGFR为的药物获批上市，包括小分子抑制剂、单克隆抗体、ADC和双抗。小分子抑制剂发展到4代，已获批的有：第一代药物吉非替尼，厄洛替尼和埃克替尼；第二代药物阿法替尼和达可替尼和第三代药物奥希替尼，阿美替尼和伏美替尼（图2）。
奥希替尼是第一代至第三代抑制剂中销售额最高EGFR抑制剂。一线和二线适应症均已纳入医保，凭借领先本土三代 EGFR 抑制剂至少 3 年上市优势和强大的销售能力市场领先。奥希替尼2020年在国内医院的销售额达到18.53亿元，随着仿制药和其它三代抑制剂阿美替尼和伏美替尼的获批，2021年奥希替尼的销售额有所下降，降至17.11亿元（图3）。
2021年奥希替尼为代表的三代 EGFR 国内样本医院销售额已经达到 20 亿+，第一代 EGFR样本医院销售额10亿+（吉非替尼2004年国内最早上市），第二代 EGFR样本医院销售额 2.1亿+ （2017 年阿法替尼最早上市）。从成长空间看，三代 EGFR 抑制剂市场仍有较大扩容空间，包括渗透率和进口替代率。
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ASCO：奥希替尼新进展
今年ASCO年会上首次公布了第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib，Tagrisso）作为辅助疗法，治疗早期（IB，II和IIIA期）携带EGFR突变的NSCLC的Ⅲ期临床试验ADAURA的积极结果，并同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
数据显示，奥希替尼在术后辅助治疗EGFR突变的Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）中获得了85%的5年OS率（85% vs. 73%；HR，0.49；95.03% CI，0.33~0.73；P<0.001），揭开了首个大型3期辅助靶向试验OS数据的神秘面纱，证实了辅助靶向治疗的OS获益优势（图4）[1,2]。
Jacqueline等人在今年ASCO会议上报道了奥希替尼新辅助治疗可手术切除EGFR突变非小细胞肺癌的II期试验结果：中位接受奥希替尼新辅助治疗的时间为56天，MPR率为15%，没有达到主要终点。病理缓解率为48%（13/27），pCR率为0%（0/27），淋巴结降期率为44%（4/9）（图5）[3]。
结果提示，存在RBM10功能缺失突变与治疗无应答相关。RBM10突变患者的病理缓解率为0%（0/4），RBM10野生型的病理缓解率为65%（13/20）（图6）。
同时也发现奥希替尼治疗后切除肿瘤中发现的YAP核表达增加，YAP活化可能推动肿瘤细胞存活，并为联合治疗消除残留疾病提供潜在靶点（图7）。
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ASCO：埃万妥单抗新进展
埃万妥单抗（Amivantamab）是一种新型的EGFR-MET双特异性抗体，靶向激活和耐药的EGFR和MET突变和扩增，于2021年五月正式被FDA批准用于EGFR外显子20插入突变的NSCLC成年患者的二线治疗。
针对奥希替尼耐药患者，近年来探索了多种克服耐药的治疗策略。结合奥希替尼耐药机制，Amivantamab联合三代EGFR TKI Lazertinib方案获得广泛关注。Amivantamab能同时抑制EGFR及c-Met的磷酸化，以及下游信号的激活，并有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。Lazertinib是一种高度选择性，能够透过血脑屏障的三代EGFR TKI，可以有效作用于EGFR活化突变，T790M突变和CNS转移病灶。
在既往国际大会上已多次公布了Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药患者的研究数据，今年ASCO更新了CHRYSALIS-2研究队列D的相关结果，在奥希替尼治疗后使用埃万妥单抗加拉泽替尼用组织IHC和ctDNA NGS的方法分析治疗EGFR突变NSCLC的预测生物标志物。研究结果发现MET+IHC是CHRYSALIS-2研究队列D预测生物标志物，但是无论分子耐药机制如何，MET+IHC都能预测反应（图8）[4]。
ASCO："EGFR-TKI+化疗+EGFR-TKI"模式可延长NSCLC患者PFS（JCOG1404/WJOG8214L）
Shintaro等人报道了一项研究探索了EGFR-TKI初始应答后加入含铂化疗后重新使用EGFR-TKI治疗模式在EGFR敏感突变非鳞状NSCLC患者中的有效性和生存期的结果。
研究结果显示：标准组（SA组）和试验组（EA组）的中位无进展生存期（PFS）分别为12.0个月和18.0个月（HR=0.762，P=0.0058）。吉非替尼队列中，SA组和EA组的中位PFS分别为9.6个月和14.4个月（HR=0.687，P=0.0015）。奥希替尼队列中，SA组和EA组的中位PFS分别为20.4个月和25.2个月（HR=0.812）（图9）。
SA组和EA组的中位OS均为48个月（HR=0.985）。吉非替尼队列中，SA组和EA组的中位OS分别为43.2个月和45.6个月（HR=1.016）。奥希替尼队列中，SA组和EA组的中位MST均未达到（HR=0.835）。
在EGFR敏感突变非鳞状晚期NSCLC患者中，与标准疗法相比，加入含铂双药化疗并不能延长初始EGFR TKI应答患者OS，但可延长患者PFS[5]。
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ASCO：佐利替尼新进展
佐利替尼（zorifertinib，AZD3759）是一种口服EGFR激活突变酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门针对EGFR敏感突变NSCLC患者中枢神经系统转移而设计，可以100%透过血脑屏障。
今年ASCO年会期间，广东省人民医院吴一龙教授等公布佐利替尼的一项随机3期研究（EVEREST）成果：截至 2022 年 7 月 12 日，AZD3759组和对照组的中位随访时间为 20.4 个月。AZD3759组的中位PFS（95%CI）明显优于对照组（9.6 [8.2–9.7] vs 6.9 [6.3–8.0] mo；HR0.719，95%CI 0.580–0.893;p=0.0024）。客观反应率（ORR；AZD3759的BICR/RECIST 1.1）为68.6%，对照组为58.4%（p=0.027），AZD3759的中位缓解持续时间（DoR）有更长的趋势（8.2 vs 6.8 mo；p=0.0997）。无论评估者或评估标准如何，AZD3759 的 IC PFS、ORR 和 DoR 都是优于对照组（图10）。
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ASCO：舒沃替尼新进展
舒沃替尼是由专门针对EGFR 20号外显子插入突变进行差异化设计的口服、有效、不可逆和选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，同时也可抑制 EGFR-T790M 突变，是迄今为止肺癌领域首个且唯一获中美双“突破性疗法认定”的国创新药，也是首个获上市受理的针对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的中国原研创新药。
近期，ASCO年会官网正式公布舒沃替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC首个关键研究（WU-KONG6）的口头报告摘要[7]。
该试验结果显示，在既往化疗失败的97例EGFR 20 ins突变型晚期NSCLC患者中，由独立影像评估委员会（IRC）确认的客观缓解率（ORR）达60.8%；在多种EGFR 20 ins突变亚型中均观察到抗肿瘤活性，对基线伴有经治且稳定的脑转移患者也显示疗效。在安全性方面，舒沃替尼整体安全性与传统EGFR-TKI相似。
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ASCO：YK-029A新进展
YK-029A 是一种改进药物结构的三代 EGFR-TKI，不仅对 EGFR 敏感突变 NSCLC 有较好的抗肿瘤作用，还可以有效抑制非敏感突变类型。在细胞系、动物实验模型中，YK-029A 均显示出对 EGFR exon 20ins 较好的敏感性。因此，达到治疗效果的所需剂量比传统 EGFR-TKI 更少，可能有更好的疗效。
今年ASCO年会上中国医学科学院肿瘤医院段建春教授代表王洁教授团队公布了三代 EGFR-TKI——YK-029A 的一项I 期临床研究结果：截至 2022 年 10 月 30 日，73.1% 患者达到部分缓解（PR），19.2% 患者达到疾病稳定，7.7% 患者疾病进展。 经确认的ORR为 73.1%（95%CI 52.21%-99.43%），中位无进展生存期（PFS）为 9.3 个月（95%CI 5.85 个月-NE），疾病控制率（DCR）为 92.3%（95%CI 74.87%-99.05%），中位疾病控制时间（DOR）为 7.5 个月（95%CI 3.75 个月-NE），12 个月生存（OS）率为 83.1%（95%CI 47.17%-95.53%）（图11）[8]。
目前，YK-029A 用于 EGFR exon 20ins NSCLC 治疗已获得突破性疗法认定，其 III 期临床研究正在进行中。
— 小结—
EGFR是一个易突变蛋白，它的的突变与很多疾病有关，尤其是肺癌，已经有很多靶向EGFR的治疗药物获批上市，包括1-3代小分子抑制剂、EGFR ADC产品Akalux和EGFR/MET双抗埃万妥单抗等。
奥希替尼是一种不可逆的第三代EGFR-TKI，先后在中国获批上市用于EGFR突变晚期肺癌的二线治疗与一线治疗，且均被纳入国家医保目录，奥希替尼已在美国、日本、中国、欧盟和其他许多国家/地区被批准用于EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，以及局部晚期或转移性EGFR T790M突变的NSCLC患者治疗。
奥希替尼是第一代至第三代抑制剂中销售额最高EGFR抑制剂，去年全球销售额达到54亿美元，随着仿制药和其它三代EGFR抑制剂获批上市，奥希替尼在中国院内的销售额有所下降。
今年ASCO会议上报道了奥希替尼作为辅助疗法显著改善早期（IB，II和IIIA期）携带EGFR突变的NSCLC患者的5年生存率（增加到88%），但是奥希替尼新辅助治疗可手术切除的EGFR突变NSCLC的未达到mPR为50%的主要终点（mPR为15%）。
今年ASCO更新了在奥希替尼治疗后使用埃万妥单抗加拉泽替尼用组织IHC和ctDNA NGS的分析方法分析治疗EGFR突变NSCLC的预测生物标志物的CHRYSALIS-2研究队列D的相关结果。研究结果发现MET+IHC是CHRYSALIS-2研究队列D预测生物标志物，但是无论分子耐药机制如何，MET+IHC都能预测反应。
除此之外，靶向EGFR 20 号外显子插入突变的舒沃替尼和YK-029A也有新进展。迪哲医药的舒沃替尼在既往化疗失败的97例EGFR 20 ins突变型晚期NSCLC患者中，由独立影像评估委员会（IRC）确认的客观缓解率（ORR）达60.8%；截至 2022 年 10 月 30 日，苏州浦合医药的YK-029A 的一项I 期临床研究结果：73.1% 患者达到部分缓解（PR），19.2% 患者达到疾病稳定，7.7% 患者疾病进展。
EGFR是一个经典的肿瘤靶点，它的突变类型多样，靶向治疗的药物类型也有多种在研，希望未来有更多好消息被报道。
1.Tagrisso achieved unprecedented survival in early-stage EGFR-mutated lung cancer, with 88% of patients alive at five years in ADAURA Phase III trial
2.Masahiro Tsuboi, et.al, Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC, N Engl J Med. 2023 Jun 4.
3.Phase II Trial of Neoadjuvant Osimertinib for Surgically Resectable EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer
4.Predictive biomarkers for treatment with amivantamab plus lazertinib among EGFR-mutated NSCLC in the post-osimertinib setting: Analysis of tissue IHC and ctDNA NGS.
5.A phase III study comparing EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) monotherapy and EGFR-TKI with inserted cisplatin (CDDP) plus pemetrexed (PEM) as a first-line treatment in patients (pts) with advanced non-squamous non–small-cell lung cancer (NSqNSCLC) harboring EGFR activating mutation (EGFR -NSqNSCLC): JCOG1404/WJOG8214L, AGAIN study.
6.Yi-Long Wu, et al. Randomized phase 3 study of first-line AZD3759 (zorifertinib) versus gefitinib or erlotinib in EGFR-mutant (EGFRm+) non–small-cell lung cancer (NSCLC) with central nervous system (CNS) metastasis. ASCO 2023, Abstract #9001.
7.Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR Exon20 insertion mutations: The first pivotal study results
8.Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations. 2023 ASCO，poster 9031.